Ces prions humains synthétiques étaient infectieux pour les souris transgéniques exprimant la protéine prion humaine non glycosylée, provoquant un dysfonctionnement neurologique après 459 et 224 jours dans le premier et le second passage, respectivement. La neuropathologie, la puissance de réplication et le profilage biophysique suggèrent qu’une nouvelle souche de prion humain neurotoxique a été créée. Des caractéristiques biologiques et structurales distinctes de nos prions humains synthétiques suggèrent que des changements subtils dans l’organisation structurelle des domaines critiques, certains liés aux modifications post-traductionnelles de la protéine prion pathogène (PrPSc), jouent un rôle crucial en tant qu’élément déterminant de l’infectiosité des prions humains, et de ciblage de structures cérébrales spécifiques dans des modèles de souris.

Une équipe de scientifiques de la faculté de médecine ‘Case Western Reserve University’ a créé le premier prion humain artificiel.

Les prions humains –qui sont des agents pathogènes constitués de protéines dont la conformation ou le repliement se fait de manière incorrecte -provoquent invariablement des maladies neuro-dégénératives rapidement progressives et mortelles; la plus commune étant la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Être capable de générer des prions humains synthétiques dans un tube à essai comme nous l’avons fait nous permettra d’obtenir une compréhension beaucoup plus avancée de la structure et de la réplication des prions, déclare le professeur Jiri G.Safar.

Ses prions artificiels permettront une compréhension approfondie de leur structure ainsi que de leur réplication.Cette avancée envisage le développement d’inhibiteurs de la réplication des prions et de leur propagation dans le cerveau.

Dans leur nouvelle étude, le professeur Safar et ses collègues ont synthétisé un nouveau prion humain hautement destructeur à partir d’une protéine prion humaine génétiquement modifié exprimé dans la bactérie Escherichia coli.

Les chercheurs ont également découvert un cofacteur essentiel connu sous le nom de ganglioside GM1, qui sont des constituants des membranes des cellules du système nerveux. Cette molécule modulerait la signalisation de cellule à cellule – dans le déclenchement de la réplication infectieuse et la transmission de la maladie à base de prions.

Cette découverte laisse espérer de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des médicaments analogues ayant un effet inhibiteur ou bloquant sur la réplication du prion humain.

L’équipe a également démontré que le taux de réplication, ‘l’infectivité’ et le ciblage de structures cérébrales spécifiques par des prions synthétiques et naturels sont déterminés non pas par la présence de prions mal repliés mais par des variations et des modifications particulières de la structure de la molécule. Comme le domaine C terminal – qui contrôlent le taux de croissance des prions infectieux.

Selon l’équipe de chercheurs, l’émergence de nouveaux prions humains permet de comprendre comment des différences apparemment subtiles dans la structure et les modifications des protéines mal repliées affectent leur transmissibilité, leur ciblage cellulaire et donc leur manifestation chez l’homme.

Source: Nature Communications