Conférence « D’une médecine empirique à une médecine scientifique »

Dans le cadre du cycle des conférences du collège de France à Tunis, le professeur Alain Fischer, titulaire de la Chaire « Médecine Expérimentale », est intervenu à la  cité des Sciences de Tunis, dans une conférence intitulée « D’une médecine empirique à une médecine scientifique ». Cette importante communication a été directement retransmise en visioconférence aux Facultés de Médecine de Sousse, Monastir et Sfax. Les déficits immunitaires héréditaires dépassent 250 maladies et affectent  une naissance sur 4.000. Nous vivons entourés de microbes, les bactéries (1014), les virus (1015), les champignons, les parasites, dans notre  organisme, in situ dans diverses parties du corps. Différents mécanismes immunologiques permettent la défense immunitaire contre les agents pathogènes et  interviennent au niveau de la surface de la peau, qui couvre 2 m2, de l’appareil respiratoire, couvrant 130 m2, et de l’appareil digestif, qui occupe 300 m2, le microbiote de notre organisme vivant en symbiose avec notre fonctionnement cellulaire et dans l’immunologie moderne, les êtres humains constituent  les parasites de la flore microbienne. 

Alain Fischer est un professeur français en immunologie pédiatrique, émérite et éminent, et chercheur en biologie à l’Inserm. Il a reçu de nombreux signes de distinction, tant scientifiques que médicales, parmi lesquelles celle de Chevalier de l’Ordre National du Mérite, en 1998. Il a obtenu le  Grand prix de l’Inserm en 2008 et a été désigné comme officier de la Légion d’Honneur en 2010. Cette année,  il a été  lauréat de  l’innovation médicale pour le prix « Laureates of the Japan Prize 2015 ». Il  a répondu à quelques questions sur l’évolution de la thérapie génique et son interférence biologique et adaptative dans la guérison des maladies de déficits immunitaires héréditaires.

 

Senda Baccar

Pr Alain Fischer Titulaire de la chaire de Médecine expérimentale

Quelles sont les applications de la thérapie génique  dans les maladies métaboliques et cancéreuses, et quelles limites dans une médecine de précision ? 

Ces applications sont de plus en plus importantes et ont intéressé les déficits immunitaires héréditaires. Elles seront développées pour traiter progressivement, une à une, de nouvelles maladies de déficits immunitaires héréditaires. Des démonstrations exhaustives de ce  type de thérapeutiques ont eu lieu, elles peuvent être très efficaces pour traiter certaines formes d’hémophilie, de cécité et des maladies génétiques oculaires, comme les rétinopathies génétiques et les occlusions rétiniennes, ainsi que celles du foie, sans compter les thérapies géniques appliquées à certaines formes de leucémies. Les nouveaux vecteurs à rétrovirus donnent des résultats intéressants. Certes, la génétique est complexe et le progrès lent en innovation médicale,  ce n’est, toutefois, pas si mal pour certains traitements en matière de thérapie génique, même si c’est encore très  insuffisant. Certaines recherches sont en cours pour aboutir au traitement d’un plus grand nombre de maladies génétiques, celles du muscle par exemple (les myopathies) et peut-être celles du cerveau, un jour, mais c’est plus compliqué. L’effet toxique de ces traitements peut favoriser le développement d’une leucémie chez un quart des malades, cependant, les déficits immunitaires sont des pathologies avec lesquelles l’abord par thérapie est plus aisé du fait de l’accès aux cellules souches. 

Quels sont l’évolution et les progrès dans le traitement des déficits immunitaires héréditaires ?

Le développement thérapeutique des déficits immunitaires héréditaires a connu une grande progression au cours du 20ème siècle avec les techniques de l’allogreffe en 1968. Il s’agit de l’administration au patient immunodéficient de cellules  souches de la moelle osseuse (un frère ou une sœur compatible ayant des antigènes des leucocytes humains ou HLA familiaux identiques et non atteints du déficit immunitaire). La thérapie génique  n’a  cessé d’évoluer depuis sa fondation et l’on peut citer le traitement du déficit immunitaire combiné sévère (DICS) par ADA (déficit en adénosine désaminase), caractérisé par une lymphopénie profonde et un taux d’immunoglobuline de tous les isotypes très bas provoquant des infections opportunistes graves et récurrentes, par transplantation de moelle osseuse. Les patients peuvent en bénéficier sur de longues périodes, ce qui permet de constater des bénéfices sur leur état de santé.

Quelles sont les innovations thérapeutiques en cours et pour la prochaine décennie pour les déficits immunitaires héréditaires ? 

Parallèlement à la thérapie génique, les thérapies ciblées font des progrès remarquables. En comprenant le mécanisme de la maladie, on  identifie une loi moléculaire sur laquelle on  peut agir avec des médicaments, dont certains  existent déjà et agissent dans ce sens, permettant de bloquer ou de réduire les conséquences de la pathologie. A chaque maladie correspond une thérapeutique ciblée. L’avenir réside dans des molécules pouvant être chimiques ou avec des anticorps, il est aussi prometteur avec des biothérapies par les protéines. A titre d’exemple, la diversification dans la production des immunoglobulines comme la protéine AID (désaminase induite par activation), qui intervient dans la réponse immunitaire adaptative (expansion clonale, mémoire et amplification pour combattre l’infection), et la protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), dont la neutralisation permet la diminution du taux de LDL-cholestérol et la protection contre les maladies cardiovasculaires.

Quels sont les challenges de la vaccination ?

Les grands challenges de la vaccination sont les maladies parasitaires, à l’instar du paludisme mais il n’existe malheureusement pas de vaccins réellement efficaces, aujourd’hui, pour ce type de maladies. Le problème se pose aussi pour des maladies  comme la leishmaniose, le sida et, également en partie, pour la tuberculose, le BCG n’étant pas un vaccin extraordinaire. Ce sont les grands futurs enjeux de la recherche dans le domaine de la vaccination à l’échelle internationale : développer des vaccins contre ces grandes maladies infectieuses. Cette affaire est compliquée. 

Quel message adresseriez-vous aux lecteurs, suite à votre passage à Tunis à l’occasion de vos deux importantes conférences, « Apport de l’étude de la maladie génétique sur le système immunitaire » et « D’une médecine empirique à une médecine scientifique » ?

Ce que j’ai évoqué tout à l’heure au cours de ma communication : il faut que les médecins, au-delà de leur pratique quotidienne, soient curieux et critiques, qu’ils s’intéressent à l’innovation médicale et, surtout, qu’ils soient à la recherche de l’information sur les nouveautés. Néanmoins,  et d’un autre côté,  qu’il s’agisse des industriels pharmaceutiques ou des chercheurs dans le secteur médical, les uns et les autres doivent être indépendants car de leur indépendance à servir des intérêts dépend l’innovation thérapeutique. 

Comment a démarré votre carrière ? Rappelons, Professeur, qu’avec votre équipe, vous avez été le premier à découvrir cette thérapie génétique, mais on y reviendra. 

Ma carrière a démarré vraiment par hasard, lorsque j’étais étudiant en médecine. Au départ, vers l’âge de 22 ans, j’ai fait un stage à l’hôpital Necker-Enfants-malades de Paris, où j’ai travaillé. J’ai ensuite  rencontré  un médecin pédiatre et chercheur en immunologie, Claude Griscelli, et des malades dont il s’occupait. Des enfants qui présentaient des déficits immunitaires, avec une fragilité sur des agents infectieux et faisant trop d’infections. C’était au début des années 70 et j’ai senti, à la  fois, que c’était un domaine médical intéressant, car de nombreux éléments étaient à expliquer et face auxquels nous étions très démunis, et que l’on pouvait faire quelque chose pour aider ces malheureux enfants, tant sur un plan humain que scientifique. C’était, pour moi, un champ médical fascinant. J’ai décidé de m’y impliquer, ce qui a nécessité de ma part un effort double, à la fois de formation médicale, bien évidement, et scientifique, donc d’apprendre la science et la biologie. Sinon, on ne peut progresser et allier la recherche à la médecine, de sorte que cette recherche contribue aux connaissances nécessaires à la meilleure compréhension des maladies et à leur traitement.

Vous avez, alors, décidé de compléter votre formation de médecin par une formation en biologie ?

 Oui, une formation en sciences biologiques, en partie en parallèle à mon cursus et en partie après.

Comme si la médecine, ce n’était pas déjà assez compliqué ?

Oui, pour ce qui est de la médecine, on apprend à soigner mais on n’apprend pas à progresser dans les connaissances et comprendre. Et ce choix implique d’avoir des connaissances en biologie fondamentale sur les grands processus de la biologie, de la biologie moléculaire à la biologie cellulaire, dans mon domaine qui est l’immunologie, pour d’autres ce sont les neurosciences, etc., de façon à acquérir de nouvelles connaissances. La médecine, c’est bien, mais ça ne suffit pas.

Peut-on dire qu’il y a des médecins avec une âme de médecin et d’autres avec une âme de chercheur ?

Je pense que, chez les médecins, les deux sont présents avec des prévalences variables et qu’il existe des médecins se satisfaisant, et c’est parfaitement compréhensible car c’est déjà magnifique, de l’aptitude à soigner. D’autres sont comme moi, c’est bien mais cela ne leur suffit pas, ils ont besoin de voir les choses progresser et d’agir en conséquence.

Comment se fait-il qu’à des maladies graves, parfois même mortelles, comme le Xeroderma Pigmentosum, l’on associe des termes aussi romantiques que « Enfants de la Lune » ?

Ce  ne sont pas des noms scientifiques, ils ont souvent été repris par les médias, lesquels aiment bien les noms ayant des aspects quelque peu poétiques, exprimant, en tout cas, des notions qui ne sont pas directement liées à la médecine. C’est aussi, peut être, une façon d’atténuer la gravité de ces pathologies. En outre, éviter les termes trop techniques rend leur explication plus accessible au public.  

Est-ce que, d’après vous, il est nécessaire d’expliquer au public ce type de maladies, bien que rares ?

Je pense que le public a besoin de comprendre les enjeux de santé car ils ont un impact sur la santé publique en l’occurrence. Le problème des vaccinations, par exemple, souvent débattu dans les sociétés, implique de comprendre ce que sont une maladie infectieuse et le système immunitaire pour comprendre l’intérêt de vacciner une population. On pourrait citer d’autres exemples de ce genre, tels que les maladies héréditaires, qui touchent un certain nombre de personnes, mettant en évidence qu’avoir quelques notions de génétique et savoir, même sans approfondir, comment se transmettent ces maladies est une bonne chose. Qu’il y ait une éducation à la santé, à la biologie de la population en général est bénéfique et c’est là que vous y contribuez. 

 Pensez-vous que cette connaissance peut aussi aider au financement des travaux de recherches ? Le public y participe-t-il ?

Il peut participer de deux manières. La première en tant que citoyen en parvenant, même si ce n’est pas facile, à convaincre les décideurs, au sein du gouvernement, qui répartissent des budgets, qui sont donc en mesure de consacrer plus ou moins d’argent à la recherche et de l’organiser. La seconde, et je ne sais pas si cela existe en Tunisie mais c’est le cas en France et surtout dans les pays anglo-saxons, réside dans le don d’argent de la part des gens par le truchement des téléthons, organisés une fois par an à la télévision, avec une émission à travers laquelle de l’argent est récolté, surtout au bénéfice de la recherche sur les maladies neuromusculaires. C’est intéressant mais pas suffisant et peut parfois poser quelques problèmes, même si cela contribue toutefois à l’effort de la recherche.

Bien que la question ait dû vous être posée de multiples fois, comment expliquer, en quelques mots, les déficiences immunitaires graves pour les nuls ? 

Nous vivons entourés de microbes (bactéries, virus, champignons, parasites) et si nous n’avions pas ces cellules dans notre corps que sont les globules blancs, ces soldats de l’immunité pour lutter contre les agents pathogènes, nous ne pourrions pas vivre tels que nous le faisons. Les déficiences immunitaires sont donc celles des globules blancs, de ces armées qui constituent nos moyens de défense. Les personnes touchées par ces maladies ont des moyens de défense diminués.  

Y a-t-il des familles à risques ?

Si la ou les mutations sont déjà présentes dans la famille, le risque existe pour les enfants du même couple. C’est aussi le cas lorsque les deux parents apportent une copie du gène muté de la maladie dite récessive, s’il y a consanguinité dans la famille ou une autre liaison consanguine, on peut envisager un risque. Par ailleurs, le dépistage néonatal, pour les formes les plus sévères, est intéressant parce qu’il permet de traiter assez vite, avant complications infectieuses. Ce dépistage précoce, uniquement pour les formes les plus sévères, a déjà été mis en place aux Etats-Unis et commence à être adopté en Europe.

La consanguinité est-elle systématiquement mise en cause ? 

Non, pas systématiquement mais la forme de transmission la plus fréquente des maladies héréditaires est ce que l’on appelle la transmission autosomique récessive, qui implique les deux parents. Ainsi, si les deux parents sont cousins, plus ou moins éloignés, le risque augmente et l’on relève beaucoup d’unions consanguines dans les familles où les enfants sont touchés par ce type de maladies. Même si tel n’est pas toujours le cas, cela constitue un facteur de risque supplémentaire. 

Avant, pendant ou après la naissance, à quel moment peut-on savoir et quand peut-on agir ?

Cela dépend du contexte. S’il n’y a pas d’antécédents familiaux, il n’y a aucune raison d’agir avant la naissance et ce fameux dépistage réservé aux formes les plus sévères se fait à la naissance. Les symptômes et les maladies sont la cause du dépistage après la naissance et les médecins réagissent alors vite et bien. C’est là tout le rôle du pédiatre, s’agissant du domaine des enfants, qui, dès détection d’une infection ou d’un événement sortant de l’ordinaire, doit en référer rapidement au spécialiste. 

Quelles maladies seraient concernées par la veille sanitaire ? 

Chez les tout-petits, ce pourrait être une pneumonie grave, un muguet récurrent, ces petits champignons dans la bouche qui, étant une affection banale, peut être un signe d’immunodéficience lorsqu’il est cyclique, un nombre de diarrhées anormal et aucune prise de poids peuvent aussi alerter le pédiatre. Quoiqu’il en soit, si l’enfant ne présente pas un déficit immunitaire, son cas nécessite l’action et donc l’intervention d’un spécialiste. 

Ces quelques signes d’alerte concernant la petite enfance, la répétition d’otites quelque peu sévères, accompagnées ou non de bronchopneumonies, constituent un indice révélateur pour les années suivantes. Un enfant souffrant, de façon répétitive, de pneumonie mérite que l’on se penche de plus près sur son cas à la recherche d’un déficit immunitaire ou d’une autre maladie comme la mucoviscidose. Il ne faut pas trop attendre.

Selon vous, contrôler d’abord les mamans de façon systématique coûterait-il trop cher ? 

Cela ne servirait surtout à rien. La seule chose à faire, serait d’étudier le génome en entier pour rechercher les mutations dans les gènes correspondants et cela ne suffit toutefois pas à mettre en relief la maladie car une maman porteuse d’une mutation n’implique pas forcément cette maladie chez l’enfant. Il faudrait alors contrôler également le papa, ce qui demanderait beaucoup de travail et d’argent, cela coûte encore très  cher, des milliers d’euros, au moins, par individu. Imaginez donc d’étendre cette mesure à l’échelle d’une population, c’est juste inenvisageable. 

En quoi consiste, en quelques mots, la thérapie génique ?

La thérapie génique concerne les maladies génétiques et consiste à mettre, dans les cellules malades, une copie fonctionnelle du gène qui a muté dans ces maladies. Prenons l’exemple du déficit immunitaire, on en connait le gène responsable qui a muté et qui ne fonctionne donc pas bien. Il est possible de synthétiser  le même gène sans la mutation en laboratoire, de le placer dans un virus servant de cheval de Troie pour le transporter dans les cellules de la moelle osseuse, dans ce cas, parce que c’est dans la moelle osseuse que sont fabriquées les cellules sanguines et les globules blancs. Grâce au virus, le gène pénètre dans la cellule et devient partie prenante d’un des chromosomes dans son génome. Il peut dès lors fonctionner normalement et permettre de synthétiser la protéine, jusque là, déficiente. 

Faut-il utiliser toute la moelle pour faire cette opération ?

Non,  pas toute la moelle, une infime partie. C’est-à-dire quelques dizaines de millilitres.

Peut-on parler de greffe de gène ?

Si l’on veut, oui mais attention avec ce terme car quand on pense greffe, on pense greffe d’organes alors que, s’agissant de greffe de gène, les ordres de grandeur de taille et de signification sont très différents. Il faut faire attention à la confusion que peut provoquer le mot entre un organe et un gène, qui sont totalement différents. Il est toutefois juste car il s’agit de transplanter quelque chose dans la cellule, en l’occurrence, un gène.

Ma question n’était, justement, pas innocente, c’est un terme souvent employé dans les médias. Si l’on devait faire la comparaison avec la greffe de moelle osseuse,  d’après vos travaux, celle-ci reste quand même la panacée et de ce fait, la thérapie génique que vous avez créée, ne serait applicable que dans les cas où la greffe de moelle osseuse n’a pas fonctionné, est-ce que l’on peut dire cela ?

Pas exactement. C’est-à-dire qu’il y a plusieurs cas de figure pour la meilleure greffe et, comme toujours en médecine, les choses ne sont pas blanches ou noires. Lorsque des gens ayant une maladie  héréditaire, en particulier un déficit immunitaire, trouvent un donneur compatible pour le groupe tissulaire HLA, la greffe de moelle osseuse reste le traitement de référence, parce que cela marche vraiment bien. S’il n’y a pas de donneur de ce type, et la majorité des patients se trouvent dans ce cas, la thérapie génique devient une option intéressante quand on est apte à l’appliquer car avoir le gène et les conditions favorables permet d’éviter le conflit immunologique entre le donneur et le receveur, puisque l’on utilise les propres cellules du malade. C’est une autogreffe de cellules modifiées. Il est encore un peu tôt pour le dire, puisque tout ceci est récent et que le nombre de patients traités ne dépasse pas une centaine aujourd’hui, ce n’est pas énorme, mais on peut envisager d’imaginer que la thérapie génique soit une alternative et une option pour les patients qui n’ont pas un donneur compatible.

Avez-vous eu un moment de découragement au cours de vos recherches ? 

Non jamais, même si j’ai essuyé des échecs, comme c’est souvent le cas dans la recherche. 

Qu’est-ce qui vous permet justement de tenir, est-ce le sourire du moment, est-ce l’espoir ?

C’est la motivation liée à la fois aux maladies, aux problèmes sévères de santé, à la mort d’enfants à laquelle nous sommes confrontés qui, bien qu’étant dure à vivre, donne l’envie de se battre, au discours récurrent et justifié des familles, des malades eux-mêmes, en faveur de ce combat, et à la curiosité scientifique qui donne la capacité d’acquérir des connaissances, tout en constituant un moteur extraordinaire pour faire progresser ces connaissances.

Avez-vous été témoin, lors de ces échecs, d’une chaine de solidarité parmi vos collègues, à l’échelle internationale, ou était-ce le contraire du fait de la compétition qui fait rage dans les milieux scientifiques pour décrocher un prix Nobel ? 

Il y a une solidarité absolument extraordinaire de la part des familles des malades et de ceux qui ont perdu un enfant, ils sont même parfois les premiers à nous encourager à faire plus et mieux, semant en nous, mes collègues et moi-même, un esprit de solidarité. Ce n’est pas un monde parfait, les êtres humains sont ce qu’ils sont mais, dans l’ensemble, la solidarité est bel et bien là.

Ont-ils cherché, avec vous, à comprendre les raisons d’un échec ? 

 Lorsque les choses n’ont pas fonctionné comme prévu, ils ont été informés, ce qui était important, et bon nombre d’entre eux nous ont aidés à trouver des solutions.

Quels seraient les coûts réels d’un tel traitement ? Imaginons que des professeurs en Tunisie découvrent un cas et souhaitent le faire soigner en France ou ailleurs. Quel serait le coût de cette prise en charge thérapeutique ?

Malheureusement, il faut savoir que la greffe de moelle osseuse coûte déjà très cher du fait de l’hospitalisation, dans laquelle il faut tenir compte du salaire des infirmières. C’est à elles qu’incombe la plus grande partie du traitement après l’intervention des médecins car elles sont tout le temps présentes, 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. Même si elles ne sont pas très bien payées, leurs salaires prennent 70 à 80% du coût de l’hospitalisation. Si un enfant est hospitalisé pendant des mois, cela représente en France des centaines de milliers d’euros, en tout cas pour la moelle osseuse. Paradoxalement, une thérapie génique coûte un peu moins cher car la durée d’hospitalisation  est légèrement plus réduite. En effet, pour des raisons que l’on ne comprend pas encore très bien, il semblerait que la reconstitution et le développement  des cellules manquantes du système immunitaire soient plus rapides que pour les cellules dans une greffe de moelle osseuse classique. Reste une inconnue, c’est qu’un jour ou l’autre, ces cellules modifiées feront l’objet d’un médicament, lequel sera vendu par les industries pharmaceutiques, ce qui pourrait augmenter les coûts. 

Qu’en est-il du coût en termes d’hospitalisation ?

L’hospitalisation coûte environ 200 à 300 mille euros pour la greffe de moelle osseuse, c’est extrêmement cher. Concernant la thérapie génique, c’est un peu moins élevé, c’est de l’ordre de 50 à 100 mille euros. Ce qui reste, malheureusement, extrêmement cher.

Recevez-vous des enfants venant d’autres pays, pour ne pas dire du tiers monde ? 

La règle veut que, malheureusement, nous ne pouvons pas accepter un enfant pour un traitement s’il n’est pas financièrement pris en charge par quelqu’un, le plus aisé étant une prise en charge par le système d’assurance sociale du pays d’origine. Evidemment, la situation dépend de chaque pays, ce qui limite le nombre d’enfants traités par cette thérapie, l’hôpital nous interdisant de soigner sans frais. C’est à la fois terrible et compréhensible car le budget de l’hôpital exploserait et nous irions vers la faillite. Humainement, cela peut parfois être très difficile. Nous sommes parvenus, avec des systèmes bricolés, à soigner quelques enfants venant de Tunisie, d’Algérie ou du Maroc. C’est très peu mais nous y sommes arrivés. 

Vous sont-ils, généralement, envoyés par des confrères ici ? 

Oui, tout à fait.

Le déclenchement d’une maladie héréditaire peut-il avoir lieu tardivement, vers l’âge de 18 ans par exemple ? 

Certaines formes de déficits immunitaires moins sévères, dont nous parlions à l’instant, se révèlent plus tard, même à l’âge adulte. Lorsque, de façon incompréhensible, un adulte souffre d’infections répétitives, il doit consulter un médecin immunologiste ou un spécialiste des maladies infectieuses pour s’assurer qu’il n’est pas sujet à une forme d’immunodéficience, qui peut se traiter, du reste,  par des injections d’immunoglobulines par exemple. Les traitements sont aussi possibles à l’âge adulte.

Quel a été le moment le plus fort de votre vie de scientifique ?

Cela a peut-être été la première fois où nous avions constaté qu’une thérapie génique pouvait corriger un déficit immunitaire sévère, permettant à un enfant de vivre normalement.

Au bout de combien de temps après injection du gène peut-on constater la rémission ? 

Les premiers signes se manifestent très rapidement, soit au bout de quinze jours, c’est trois fois rien mais la part la plus importante réside dans l’apparition des cellules. Cela prend de deux mois et demi à trois mois.

Donc lorsque vous faites sortir l’enfant de sa bulle,  vous êtes un homme heureux !

Toujours, oui. 

Avez-vous jamais pleuré  dans votre vie de médecin ?

Non, j’essaie de ne pas pleurer. Je pense qu’il faut se préserver un minimum. 

Avez-vous eu, un jour, très mal ?

Très mal, tout le temps. Cela arrive chaque fois que je vois un enfant mourir, c’est un échec absolument terrible et, malheureusement, nous en avons connu beaucoup. Aujourd’hui encore, il reste beaucoup à faire mais nous essayons de prendre des distances, autrement ce serait invivable, il en faut un minimum même si nous ressentons une profonde tristesse ou   une grande frustration lorsque nous ne réussissons pas à soigner un enfant.

Pourquoi n’avons-nous pas d’enfant bulle chez nous, qu’en savez-vous ?

Il y a bien l’équipe des docteurs Mellouli et Bejaoui, spécialisés en pédiatrie et en immunologie. Ils ont, d’ailleurs, été formés chez nous. Il n’est pas forcément besoin d’une bulle, il suffit d’un endroit où l’enfant est protégé. Je pense qu’ils ont réalisé quelques greffes de moelle. Ils travaillent ensemble et possèdent tous deux les compétences nécessaires et les ressources financières suffisantes pour le faire. Ils ont été formés dans ce sens. Il me semble qu’ils ont pu en faire quelques fois mais là, je pense qu’il faut leurs poser la question. Le docteur Fethi Mellouli était là mais le docteur Béjaoui est à Alger aujourd’hui. 

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