Epidémie de Leishmaniose viscérale

Inauguré par le Ministre de la Santé publique, Said Aidi, un colloque d’envergure internationale sur la leishmaniose viscérale dans le Maghreb a eu lieu, du 2 au 4 avril 2015, à l’Institut Pasteur de Tunis (IPT) avec le soutien des laboratoires Sanofi et du Laboratoire de recherche en parasitologie médicale, biotechnologies et biomolécules de l’IPT, en partenariat avec l’Institut français, l’Agence universitaire de la francophonie et l’Université de Tunis-El Manar. Afin de diminuer les impacts socio-économiques et sanitaires de cette affection, d’éminents spécialistes maghrébins et internationaux ont débattu autour des modalités de sa prise en charge thérapeutique.

Il s’est agi de communications scientifiques sur l’épidémiologie, le diagnostic et la prise en charge de la leishmaniose, d’une réunion d’experts avec les autorités régionales sanitaires de Kairouan, d’une visite au service pédiatrique de l’Hôpital Ibn Jazzar de Kairouan et de la visite d’un site de transmission de la leishmaniose viscérale, le tout clôturé par une réunion entre les experts et les autorités sanitaires afin d’établir des recommandations stratégiques pour la lutte contre cette maladie vectorielle, due à une contamination parasitaire par un protozoaire du genre Leishmania, transmis à l’homme par des insectes diptères, les phlébotomes, et dont la morbidité est importante. C’est une infection parasitaire courante dans le Maghreb après la leishmaniose cutanée. En Tunisie, la leishmaniose viscérale est surtout répandue dans les régions du nord-est et ouest (Zaghouan, Sidi Bouzid, Kef, Kasserine et Siliana), du centre (Sousse et Kairouan), du sud (Gafsa, Sfax, Gabès et Tataouine). L’incidence annuelle est de 150 cas en moyenne, dont la majorité sont des enfants, tandis que l’Algérie et le Maroc comptent environ 200 cas chaque année.    

 

Ema Farès

Pr Philippe Loiseau Faculté de Pharmacie – Université de Paris Sud

Quels sont les traitements recommandés dans la prise en charge de la leishmaniose viscérale ?

 

Avoir les produits les moins toxiques possibles et les plus spécifiques pour cette parasitose est essentiel. A cette fin,on retrouve en amont toute une recherche fondamentale pour pouvoir fournir de nouvelles molécules, sachant que de nombreuses résistances apparaissent. Ces résistances sont bien reconnues au niveau de la Glucantime mais sont également naissantes au niveau de l’amphotéricine B et de la miltéfosine, les trois molécules les plus utilisées dans la prise en charge de cette affection parasitaire. Il est donc nécessaire d’entreprendre de multiples recherches en amont et le ciblage des molécules actuellement disponibles peut accompagner au mieux les patients. Pour ce qui est de l’amphothéricine B, il y a la formulation liposomale, concernant les autres molécules, il faut agir dans le sens de leur rotation pour prévenir la pression sélective et donc l’accélération de l’apparition d’une chimiorésistance à court et à moyen terme. La rotation des molécules, la pharmacomodulation des substances, la découverte de nouvelles molécules et la recherche de nouvelles cibles à partir de protéines par exemple sont, à travers des approches protéomiques et génomiques, les pistes essentielles. Par ailleurs, il faut tenir compte des formes du polymorphisme leishmanique, très différentes d’un endroit à un autre en termes de chimiosensibilité. C’est au prescripteur de donner les recommandations clinique et thérapeutique les mieux adaptées.

 

Que diriez-vous à vos pairs maghrébins au sujet de cette pathologie ? 

 

J’adresse mon témoignage de l’amitié franco-tunisienne, en particulier, et franco-maghrébine, plus généralement, et un message de solidarité scientifique pour résoudre les problèmes rencontrés  actuellement face à une leishmaniose qui tend à s’étendre au niveau épidémiologique. Le progrès à faire concerne les axes de recherche de nouvelles cibles thérapeutique, l’irrigation, source de propagation de l’épidémie, et la poursuite des échanges à tous les niveaux pour lutter efficacement contre cette maladie parasitaire.

Pr Pierre Marty  Parasitologie – Mycologie – Médecine tropicale et des voyages

Quel est l’état des lieux de la leishmaniose à Leishmania infantum en France ?

 

La leishmaniose concerne essentiellement le sud de la France, au niveau d’une vingtaine de départements, celle-ci ne sévissant pas au dessus de Lyon, tout simplement parce que le phlébotome, vecteur de cette maladie, ne s’y trouve pas en grandes quantités. Il existe environ une quarantaine de cas humains pour plusieurs centaines de cas chez le chien. On dénombre bien quelques cas chez les jeunes enfants, tout comme dans le Maghreb, mais les adultes, en particulier les immunodéprimés, sont les plus touchés dans le sud du pays. En fait, lors de l’émergence du sida, de nombreux cas sont apparus mais aujourd’hui la co-infection est revue à la baisse. Par contre, nous avons détecté cette maladie chez des patients soumis aux immunosuppresseurs pour traiter certaines maladies nécessitant, par exemple, des corticoïdes sur le long cours et chez des personnes greffées d’organes et chez lesquelles les immunosuppresseurs empêchent le rejet. En outre, les patients bénéficiant de nouveaux traitements d’immunosuppresseurs pour les rhumatismes chroniques sont également touchés.

 

Quelle est la prévalence de la leishmaniose viscérale dans le sud de la France ?

 

En France, l’incidence de la leishmaniose viscérale est de 22 cas par an. Dans la région des Alpes-Maritimes, elle est de 0,66 cas pour 100.000 habitants, on peut estimer ce chiffre à 1 cas pour 100.000 habitants sur une population d’un million d’habitants. Dans la région de Nice, il y a, à peu près, entre 5 à 10 cas de leishmaniose  viscérale par an.

 

Quelles sont les recommandations pour le diagnostic clinique et biologique, ainsi que pour le suivi de cette pathologie ?

 

Le diagnostic clinique est souvent décelé par la triade caractéristique formée par une fièvre au long cours, une splénomégalie et de la pâleur. C’est une maladie qui provoque la plus importante augmentation du volume de la rate, souvent accompagnée de leucémies et d’hématopathies. Le diagnostic biologique est classiquement et souvent préconisé par myélogramme, celui-ci mettant en évidence le parasite. En revanche, aujourd’hui et avec l’évolution de la biologie moléculaire, on peut mettre l’ADN du parasite en évidence et là, différencier par PCR en temps réel la quantité d’ADN détectée est nécessaire car, chez les porteurs asymptomatiques, cet ADN peut aussi être détecté, sachant que l’on  peut trouver de nombreux porteurs asymptomatiques au sein d’une population. C’est la révolution de ces dernières années. En effet, dans une zone où la leishmaniose existe, avec les chiens ayant le phlébotome, beaucoup de personnes sont contaminées, ont le parasite dans leur organisme mais ne développent pas la maladie. Très certainement parce que ces personnes disposent d’un bon système immunitaire. Cependant, concernant la contamination, l’immunodépression est une condition nécessaire mais pas suffisante, restent les facteurs génétiques qu’on ne connait pas encore.

 

Qu’en est-il de la leishmaniose de transmission féline ?

 

Je pense que le chat est comme l’homme pour la Leishmania infantum. Il est moins sensible au développement de la maladie, même si l’on suppose que bon nombre de chats sont des porteurs asymptomatiques de cette parasitose.  

 

Quelle est la prise en charge la plus efficace de la leishmaniose ?

 

Aujourd’hui, cette prise en charge doit être faite par amphotéricine liposomale. Les autorités sanitaires des pays doivent faire le maximum pour obtenir cette molécule à des tarifs intéressants et je pense que c’est possible en passant par l’OMS. L’intérêt de ce médicament réside surtout dans son application, limitée à deux jours avec deux perfusions pour les enfants, contre un mois d’injections pour la Glucantime. Pour ma part et en tant que médecin, il n’est plus humainement admissible de ne pas faire usage de l’Ambisome pour traiter la leishmaniose viscérale chez l’homme.

 

Quels sont les effets secondaires de l’Ambisome dans la prise en charge des patients ?

 

L’amphotéricine B a des effets indésirables sur les reins. En revanche, le fait de l’utiliser en liposomes permet de réduire la toxicité rénale. L’intérêt de l’Ambisome et de l’amphotéricine liposomale, c’est que l’on peut multiplier la dose par quatre comparée à l’amphotéricine B conventionnelle.

 

Quelle est la dose moyenne efficiente pour traiter la leishmaniose  viscérale chez l’adulte ?

 

La dose moyenne recommandée est de 20mg/kg que l’on administre en deux ou cinq jours selon les cas.

Pr Karim Aoun Parasitologie à l’Institut Pasteur  de Tunis, organisateur du colloque

Quels sont les objectifs de ce colloque international et quels sont les aspects épidémiologiques de la leishmaniose viscérale ?

 

Ce colloque traite de la leishmaniose viscérale dans le Maghreb parce que l’Algérie, la Tunisie et le Maroc sont concernés, la situation épidémiologique étant semblable dans les trois pays. La leishmaniose viscérale est une maladie que l’on connait bien en Tunisie où plusieurs cas ont été découverts par le biais de l’Institut Pasteur de Tunis au début du 20ème siècle. C’est une maladie qui continue à poser des problèmes puisque le nombre de cas est en augmentation ces dernières années, étant grave elle nécessite une prise en charge importante. Nous avons donc organisé ce colloque scientifique international pour discuter des expériences respectives à ce sujet et surtout trouver des solutions pour en réduire l’incidence, améliorer le pronostic vital et la prise en charge et trouver des actions communes de contrôle épidémiologique de cette parasitose.

 

Quelle est l’incidence de la leishmaniose viscérale en Tunisie ?

 

Nous comptons entre 100 et 150 cas par an. La leishmaniose viscérale est une maladie endémique. La majorité des cas est enregistrée dans le nord et le centre du pays.

 

En quoi consiste la mobilisation contre cette maladie ? Et quelle est la biodistribution géographique de cette pathologie dans notre pays ? 

 

Dans le cadre du programme, dans le secteur médicamenteux, des laboratoires Sanofi, nous avons pensé que l’Institut Pasteur pourrait intégrer cette activité à visée sociale. En Tunisie, l’un des faits cliniques est le retard de diagnostic, conduisant à un stade avancé chez certains patients, avec des paramètres cliniques qui confirment la gravité de cette parasitose. Cela se répercute sur le taux de mortalité, un des indices de complication de la maladie. On peut constater que, malgré l’amélioration de la situation endémique, avec une baisse progressive du taux de mortalité, les chiffres restent tout de même relativement élevés et importants. La mortalité des patients n’est pas uniquement due au retard de diagnostic, des formes graves de cette maladie existent d’emblée et dans d’autres cas le traitement n’aboutit pas à une évolution favorable, ce qui induit des complications hémorragiques. L’autre donnée est que nous connaissons bien la distribution géographique de la leishmaniose viscérale en Tunisie, celle-ci se répartit essentiellement au nord et au centre du pays et principalement dans les régions de Zaghouan, de Sidi Bouzid, du Kef, de Kasserine, de Kairouan et de Siliana. Nous connaissons le nombre de patients qui consultent. La compliance est due, à la fois, à l’incubation et à la transmission saisonnière de la parasitose. Nous avons aussi constaté, lors de nos visites dans les dispensaries, que l’on ne songe pas toujours à cette maladie zoonotique et sporadique. Il est vrai que les patients sont généralement de condition socio-économique défavorable et qu’il n’y a pas de médecins spécialistes. En revanche, dans certains cas, le patient consulte mais on ne pense pas à cette maladie parasitaire souvent négligée. C’est une réalité qui nous a amené à penser qu’en s’inspirant de programmes sur d’autres maladies négligées, principalement la tryphanosomose humaine africaine, il est possible d’organiser une campagne d’information et de formation dans les zones les plus concernées et de faire suite à la leishmaniose viscérale, d’autant que nous disposons d’un programme d’évaluation de cette action. Les objectifs, en Tunisie, sont de réduire les délais de diagnostic dans les lieux où l’on pourrait avoir le maximum de patients et ce, à travers des manifestations physiques pour atteindre les principales cibles de cette maladie, c’est-à-dire les enfants de moins de cinq ans, et d’établir le suivi de diagnostic biologique de façon à obtenir de bons résultats, à optimiser la prise en charge et réduire les effets.  

 

Comment se fait la prise en charge thérapeutique de la leishmaniose viscérale ?

 

Il est important de songer à faire un diagnostic rapide. Pour une bonne information, il faut aller consulter quand on a de la fièvre, celle-ci étant le symptôme principal du début de l’infection parasitaire. Il est essentiel de penser à cette pathologie dans les zones les plus touchées comme Kairouan, Zaghouan, Kasserine et le Kef. On peut également introduire des moyens logiques plus simples de diagnostic dans les hôpitaux régionaux des zones touchées pour faciliter l’examen clinique de la maladie et, par conséquent, réduire le délai de diagnostic. Aujourd’hui, le diagnostic rapide des cas, une fois les signes cliniques déclarés, est la priorité. 

Pr Hachmi Louzir Institut Pasteur de Tunis

Quel est l’état des lieux de la vaccination contre la  leishmaniose en Tunisie ?

 

La vaccination contre la leishmaniose n’existe pas encore pour l’espèce humaine. En revanche, il existe un vaccin pour les chiens. Avec une prévalence de 200 cas de leishmaniose chaque année, les spécialistes tunisiens sont maintenant à l’écoute des patients et nous sommes en train de suivre l’évolution qui se fait dans ce domaine, même à l’Institut Pasteur de Tunis, avec des partenaires dans des projets de développement de vaccins comme «LEISHDNAVAX Project », financé par des fonds européens et dont des résultats  sont publiés dans Science Magazine. D’autres essais cliniques sur l’immunisation contre la leishmaniose se font également dans  d’autres pays à travers le monde comme l’Inde,  les Etats-Unis, l’Europe (l’Allemagne, etc), mais, jusqu’à présent, il n’y a pas  encore un vaccin mis à jour.

 

Quelle est l’incidence de la leishmaniose viscérale  en Tunisie ?

 

Le nombre de cas de leishmaniose viscérale est compris entre 120 et 150 par an, ceux-ci étant déclarés régulièrement d’après le registre des maladies à déclaration obligatoire et nécessitant un traitement spécifique. Selon moi, le nombre de cas correspond seulement aux patients diagnostiqués. L’incidence est fluctuante et dépend des saisons et des régions.

 

Quelles sont les recommandations pour la prise en charge de la leishmaniose viscérale dans notre pays ?

 

En Tunisie, on continue à faire usage d’un traitement injectable qui nécessite entre 3 à 4 semaines avec hospitalisation du patient. Ce traitement nécessite des précautions d’usage dues aux effets secondaires, à une toxicité et à des facteurs biologiques à contrôler. Il semblerait, selon les pays et les expériences de certains collègues européens et français, notamment qu’il pourrait y avoir d’autres produits thérapeutiques. 

L’un des objectifs de cette rencontre scientifique, et au cours de la dernière journée, est une réflexion à ce qui peut être recommandé à nos autorités de santé, tant pour les aspects du diagnostic que  pour les traitements. 

Pr Charles Mary Laboratoire de parasitologie – Hôpital de la Timone – Marseille

Quelle est le rôle de  la biologie moléculaire dans le diagnostic et la prise en charge de la leishmaniose viscérale ?

 

La biologie moléculaire a grandement amélioré la sensibilité du diagnostic de la leishmaniose viscérale. Elle a changé notre vision de l’épidémiologie de cette pathologie sur le pourtour méditerranéen. C’est un concept présent dans nos esprits depuis déjà vingt ans et cela a permis de vérifier que les hypothèses formulées étaient exactes, à savoir que pratiquement tous les types de personnes composant les populations générales hébergent le parasite de leishmania et qu’en leur sein, finalement, très peu d’individus évoluent vers la maladie. L’infection par Leishmania est une affection banale et la maladie un phénomène qui reste exceptionnel, aussi bien d’un côté que de l’autre de la méditerranée.

 

Quelle est la diversité de la résistance au Glucantime en zone méditerranéenne d’endémie ?

 

Je dirais qu’au Maghreb, depuis de nombreuses années nous suspectons la résistance du parasite et nous avons des arguments moléculaires qui permettent d’affirmer que les souches présentant des facteurs en relation avec cette résistance circulent et, même si aujourd’hui le nombre d’échecs thérapeutiques n’est pas très élevé, cela laisse présager d’options stériles dans le futur.

Ce qui constitue un argument de taille pour changer de thérapeutiques et évoluer vers les antimoniés que l’on utilise actuellement dans les dérivés liposomaux de  l’amphothéricine, aucune résistance clinique à ces dérivés n’étant connue. D’une part, ces molécules actives seront un gain en termes de santé publique et d’autre part, le malade rentre chez lui guéri au bout de deux jours d’hospitalisation. Alors qu’il faut tout de même un mois d’hospitalisation avec la Glucantime. Par conséquent, l’argument économique mis en avant jusqu’à ce jour et qui réside dans la réduction des coûts de l’amphotéricine B liposomale est en perte de vitesse au profit de dérivés plus actifs et moins toxiques.