Conférence sur la maladie de Rendu-Osler à l’Institut Pasteur de Tunis

Michelle Letarte, Professeur au Département d’immunologie et de biophysique médicale à l’Université de Toronto, a tenu une conférence sur la maladie de Rendu-Osler le lundi 11 avril 2016 à l’Institut Pasteur de Tunis, celle-ci faisant suite au Cours nord-africain d’immunologie organisé par la Fédération africaine des sociétés d’immunologie, l’Union internationale des sociétés d’immunologie, la Société tunisienne d’immunologie et la Société française d’immunologie qui s’est déroulée du 4 au 8 avril à Hammamet. Présidente du Comité éducationnel de l’Union internationale des sociétés d’immunologie, le Pr Letarte a coordonné les sessions du Cours nord-africain d’immunologie, mue par sa volonté de présenter le fruit de son travail et d’apporter sa contribution à la prise en charge de cette maladie rare qu’est la maladie de Rendu-Osler ou hémorragie héréditaire avec télangiectasies (HHT).

Hela Kochbati

Il s’agit d’une maladie vasculaire héréditaire, rare mais ubiquitaire, dont la fréquence est d’environ 1/8.000 naissances. Cette pathologie de dérégulation vasculaire s’exprime dans le sens d’une « hyperangiogenèse ». Les télangiectasies cutanéo-muqueuses sont responsables d’hémorragies nasales et digestives et les dilatations vasculaires viscérales génèrent des shunts artério-veineux. Trois gènes responsables sont actuellement connus, l’endogline (ENG) codant pour un corécepteur du TGF-β, le gène ALK-1 (Activin receptor-like kinase 1)codant pour un des dimères du récepteur du TGF-β dans les cellules endothéliales et le SMAD 4 responsable d’un phénotype plus rare associant maladie de Rendu-Osler et polypose juvénile chronique (moins de 4 % des cas), les deux premiers gènes (ENG et ALK-1) étant à eux seuls responsables d’environ 90 % des cas. Les signes de la maladie peuvent apparaître à un âge et avec une gravité très variables dans une même famille. Il est donc essentiel de prévenir les complications, parfois aiguës et graves, de la maladie, même chez des sujets jeunes présentant très peu de signes. Ces complications se traduisent différemment selon le type de malformation artério-veineuse (MAV) : les MAV pulmonaires (MAVP), même asymptomatiques, qui peuvent entraîner des accidents vasculaires cérébraux, des abcès cérébraux et de l’hémoptysie, les MAV hépatiques, qui peuvent être suivies d’une nécrose biliaire ou d’une insuffisance cardiaque à haut débit, les MAV neurologiques, qui peuvent générer une hémorragie aiguë, et les MAV digestives, qui peuvent conduire à une hémorragie chronique ou aiguë.

En l’absence de données scientifiques comparatives, la stratégie thérapeutique dépend de l’expérience des équipes. Il est essentiel que ces patients soient suivis, en fonction de leur état, mais également de leurs préférences, par le médecin traitant.

Prise en charge des épistaxis (hémorragie au niveau des fosses nasales)

1. Sont à éviter :

• les tamponnements avec du matériel non résorbable

• les cautérisations électriques ou chimiques dans la mesure où elles participent à la « dévascularisation » et favorisent à long terme une perforation de la cloison nasale

• l’intubation nasotrachéale.

2. Les mesures prévenant la dessiccation muqueuse, tels que les systèmes humidificateurs de l’air ambiant, l’humidification pluriquotidienne avec du sérum physiologique et l’application de pommade, sont recommandées.

3. Les traitements médicaux de type thrombostatiques semblent pouvoir améliorer l’hémostase.

4. Bien que les données actuelles ne permettent pas de définir une stratégie, les experts proposent toutefois différentes possibilités thérapeutiques en vue de traiter les épistaxis chroniques, lesquelles sont

En première intention :

• la photocoagulation par laser (APC, KTP, Nd-YAG, diode)

• des injections de colles biologiques

• des injections de produits sclérosants

En deuxième intention :

• l’embolisation artérielle sélective isolée ou associée aux techniques précédentes

• des ligatures artérielles : artères sphéno-palatines, ethmoïdales

• l’opération de Saunders, la dermoplastie ou la septodermoplastie sans ou avec greffe (cellules amniotiques, cellules de muqueuse jugale cultivées ou lambeau cutané)

• l’obstruction nasale de Young unilatérale ou bilatérale, qui a manifestement une grande efficacité mais ses retentissements divers, notamment psychologiques, ne sont pas négligeables

5. Les traitements chirurgicaux sont proposés en cas d’épistaxis invalidantes après avis du médecin traitant.

6. Le traitement dans l’urgence des épistaxis aiguës peut comporter :

• des techniques de compression

• des méchages avec des matériaux spongieux et résorbables, ou bien avec des gels expansifs résorbables

•une embolisation bilatérale sélective ou une ligature chirurgicale des vaisseaux

7. L’antibioprophylaxie est recommandée lors de tout acte endo-nasal, même pour des méchages d’une durée inférieure à 48 heures, en raison du risque infectieux présenté par ces patients.

8. Les traitements anticoagulants ou anti-agrégants ne sont pas une contreindication absolue. L’évaluation bénéfices/risques doit être discutée au cas par cas. Le risque d’aggravation des épistaxis devra être mesuré relativement aux bénéfices impératifs de l’indication. L’institution de tels traitements mérite une coordination étroite des praticiens impliqués.

Prise en charge de l’anémie

La supplémentation martiale est conseillée pour tous les patients qui ont des épistaxis répétées responsables d’une anémie ferriprive au long cours. Les patients ayant une intolérance au fer per os peuvent bénéficier d’injections intraveineuses de fer toutes les 3 semaines.

Prise en charge des fistules artérioveineuses pulmonaires

1. Tout patient porteur de MAVP doit être informé :

• du risque infectieux et doit bénéficier, dans l’état actuel des connaissances, de la même antibioprophylaxie que les patients atteints d’une valvulopathie à risques modérés

• du risque d’embolie paradoxale qui contre-indique la pratique de la plongée sous-marine.

2. Le traitement de choix des MAVP dont le vaisseau afférent est accessible techniquement est la vaso-occlusion de l’artère afférente pendant une artériographie avec une éventuelle mesure de la pression artérielle pulmonaire (PAP). Chez l’adulte, il est recommandé de réaliser cet examen sans anesthésie générale.

3. Une antibioprophylaxie peut être réalisée par voie intraveineuse au moment de la vaso-occlusion.

4. Les MAVP découvertes chez la femme enceinte peuvent être vasooccluses en cours de grossesse par des équipes expérimentées et multidisciplinaires en cas de retentissement vital maternel et/ou fœtal.

5. Pour le traitement des MAVP diffuses, un avis auprès du réseau de prise en charge est conseillé (avis d’experts).

Prise en charge des MAV hépatiques

1. Le retentissement des MAV hépatiques est surtout cardiaque et donc souvent trompeur.

2. Le traitement médical sera adapté à la manifestation :

• cardiaque (hyper-débit par shunt intra-hépatique), traitement de l’insuffisance cardiaque, correction de l’anémie, prise en charge de l’arythmie ;

• hypertension portale, (traitement des varices œsophagiennes, de l’ascite) ;

• pseudo-biliaire d’une angiocholite douloureuse (chirurgie) ou de bilome

3. Les mesures chirurgicales (ligature de l’artère hépatique) ou interventionnelles (embolisation de branches de l’artère hépatique) ne sont pas recommandées actuellement. Elles sont encore à évaluer et comportent un risque de nécrose hépatique.

4. L’indication d’une transplantation hépatique en cas de nécrose biliaire, d’hypertension portale ou d’insuffisance cardiaque symptomatique, devra faire l’objet d’une discussion entre experts en réunion multidisciplinaire.

Prise en charge des MAV neurologiques

1. Le traitement des MAV cérébrales doit être fait dans un centre spécialisé dans les maladies neuro-vasculaires.

2. Différentes techniques peuvent être utilisées : embolisation, chirurgie et radiothérapie (pour les MAV non hémorragiques). Elles devront toutefois faire l’objet d’une discussion au sein d’un groupe d’experts.

Prise en charge des angiomes digestifs

1. Il n’y a pas de bénéfice à dépister systématiquement des télangiectasies de la muqueuse digestive sans signes d’appel, car les actions préventives n’ont, à ce jour, pas encore démontré leur intérêt.

2. Le traitement endoscopique des télangiectasies gastro-intestinales hémorragiques utilise soit la coagulation au laser plasma argon, soit les sclérosants.

Prise en charge des télangectasies cutanées

Adaptée en fonction de la gêne du patient, la prise en charge peut être médicale ou même chirurgicale.

Pr Michelle Letarte

Pr Michelle Letarte – Professeur au Département d’immunologie et de biophysique médicale à l’Université de Toronto

1. Quelles sont les caractéristiques de la maladie de Rendu-Osler ?

Aux Etats-Unis, on dit Rendu-Osler-Weber et la maladie est appelée officiellement « hémorragie héréditaire avec télangiectasies (HHT) ». Elle est autosomique dominante. C’est une maladie sous-diagnostiquée dans plusieurs pays et également en Tunisie. Il s’agit d’une pathologie considérée comme rare mais, à mon avis, elle est relativement fréquente. En France, son incidence est de 1 personne sur 6.000, la fréquence la plus élevée de cette maladie étant aux Antilles néerlandaises, sur les Îles Sous-le-Vent (Bonaire, Curaçao). Selon la conférence médicale et scientifique biannuelle de la Fondation HHT, 1personne sur 1.200 est atteinte de Rendu-Osler. Nous avons réussi à établir les génotypes des familles atteintes, il s’est avéré que tous les membres de deux grandes familles hollandaises de ces îles sont touchés. La génétique démographique est très intéressante dans ce cas car l’on peut retracer les populations. Aux Antilles néerlandaises, les pratiques médicales dépendent encore beaucoup des Pays-Bas, nous amenant alors à travailler avec les médecins néerlandais et également japonais dans cette région. Au Japon, la fréquence est aussi élevée avec une atteinte de 1 individu sur 5 à 6.000, c’est tout de même assez conséquent. Concernant Toronto, nous y travaillons avec 500 familles. C’est vous dire la fréquence, et nous pensons que cette fréquence est à peu près la même à travers le monde. Si le Japon présente la même fréquence que la France et que les Afro-américains sont également touchés par cette maladie, avec également une famille consanguine palestinienne étudiée au nord d’Israël, mon expérience me permet de dire que cette maladie est fréquente mais que les gens la méconnaissent.

2. Quelle évolution peut avoir la maladie de Rendu-Osler ?

C’est évidemment une maladie vasculaire avec ce que l’on appelle les télangiectasies, des dilatations des veinules post-capillaires de la peau, des muqueuses, de la cavité buccale et au niveau de l’appareil digestif, caractérisées par des malformations artério-veineuses et des communications directes entre les artérioles et les veinules et qui, si elles progressent, provoquent des communications directes entre une artère et une veine. L’artère et la veine sont alors reliées par un sac anévrismal que l’on peut retrouver au niveau du foie, du poumon et du cerveau. Chez les femmes enceintes, il se produit une augmentation de 40 % du flux sanguin. Si un patient est affecté par cette maladie et présente une malformation pulmonaire, avant ou après la grossesse, une hémorragie interne survient parce qu’il se produit un éclatement. On retrouve des télangiectasies sur les lèvres, la langue, les doigts, les mains, les oreilles, le visage et également dans les muqueuses nasales, causant des saignements du nez ou épistaxis répétés, prolongés et très abondants. Les muqueuses intestinales peuvent aussi être concernées, surtout chez les personnes ayant plus de 50 ans, avec des hémorragies intestinales provoquant souvent l’anémie, de nombreuses personnes atteintes de cette maladie sont anémiques. Cependant, la pire conséquence de cette maladie sont les malformations artério-veineuses, très graves, notamment en cas de formation d’un sac anévrismal au niveau du cerveau, et pouvant aboutir à une hémorragie cérébrale importante. Ces malformations peuvent être décelées par des techniques d’imagerie médicale, une angiographie. Quant aux complications hépatiques, elles peuvent mener à un arrêt du fonctionnement du foie et c’est très grave. En France, à ce niveau, on réalise de nombreuses transplantations hépatiques chez les patients. Le Rendu-Osler est aussi une maladie héréditaire, les télangiectasies pouvant apparaître au niveau lingual, buccal, nasal, également pulmonaire et hépatique selon les cas. Les malformations artério-veineuses ne sont évidement pas toujours présentes et la pénétrance est variable selon les familles et même au sein d’une même famille. On peut avoir une mamie de 90 ans vivant avec un segment nodé occasionnel mais un nouveau né décédant à la naissance à cause d’une fistule artério-veineuse.

3. Comment sont traitées les malformations pulmonaires ?

Les malformations pulmonaires sont traitées par vaso-occlusion. Nous disposons de près de 500 formes coils, petites spires de métal, pour enquiller les vaisseaux sanguins. Il en existe de toutes les formes et, suivant la malformation à traiter, on choisit le format qui sera le mieux adapté. On introduit les coils par cathéter par voie veineuse fémorale droite et on les place au plus près de la MAVP pour bloquer le flux sanguin de la malformation. J’ai vu un patient avec 157 coils dans les poumons et qui vit encore. Les coils peuvent être simples ou complexes, suivant la difficulté ou non à réaliser la vaso-occlusion, sachant que l’on doit tenir compte des nombreuses anastomoses et des afférences complexes. Les spirales sphériques fonctionnent très bien chez les patients aux malformations artério-veineuses pulmonaires (MAVP). Nous travaillons beaucoup, dans la prise en charge, avec des centres spécialisés où toutes les spécialités médicales existent, comme le Centre spécialisé de Toronto, dirigé par un pneumologue et où un neurochirurgien spécialiste, apte à prendre en charge les MAV cérébrales, ainsi qu’environ une douzaine de cliniciens, s’occupant des patients, avec une personne chargée de la répartition des malades, sont tous à disposition pour une bonne gestion des soins.

4. Quelles sont les complications pulmonaires de la maladie de Rendu-Osler ?

Trois types de complications dues à ces malformations pulmonaires peuvent, en fait, se produire :

− Les malformations pulmonaires pouvant conduire à une embolie au niveau de la grande circulation sanguine du fait de l’absence de filtration capillaire au niveau de la lésion.

− Le shunt droite-gauche, aboutissant à une diminution de l’oxygénation du poumon due à un mélange du sang veineux et du sang artériel. La gravité de cet épisode pathologique est directement liée à l’importance de la communication artério-veineuse, source d’hypoxémie.

− La rupture pleurale ou parenchymateuse.

5. Quelles sont les complications hépatiques de la maladie de Rendu-Osler ?

Concernant le foie, c’est assez complexe, les malformations pouvant concerner trois types de connexions :

− entre la veine porte et l’artère hépatique

− entre la veine porte et la veine hépatique

− entre l’artère hépatique et la veine hépatique

Le foie augmente alors en volume et l’on parle d’hépatomégalie. La plupart des malformations hépatiques sont asymptomatiques, c’est à travers un son particulier que l’on diagnostique un shunt hépatique. Le foie peut généralement être traité et l’on procède à la surveillance des patients tout en espérant que la maladie ne progresse pas trop. Ce shunt hépatique induit une augmentation du débit cardiaque pouvant provoquer une défaillance du cœur gauche, une hypertension artérielle conduisant par la suite à une hypertension artérielle pulmonaire secondaire et donc à une défaillance cardiaque.

6. Qu’en est-il des complications des MAV cérébrales ?

Les céphalées, les migraines et les hémorragies, telles peuvent être les conséquences des malformations artério-veineuses cérébrales et, chez les enfants, elles peuvent donner lieu à des hémorragies spinales, décelées en remarquant des enfants qui boitent. Dans ce type de malformation, il est très difficile de réaliser une embolisation, cela nécessite l’intervention d’une équipe de spécialistes aguerris à cause des risques d’hémorragie par rupture de la MAV ou d’ischémie par occlusion ou par spasme de vaisseaux à proximité de la MAV.

7. Quelles sont les spécificités génétiques de l’hémorragie héréditaire avec télangiectasies?

La maladie de Rendu-Osler est autosomique dominante, c’est-à-dire qu’une seule copie du gène responsable suffit pour sa transmission, et deux gènes principaux sont responsables de plus de 80 % des cas : l’endogline, localisée sur le chromosome 9 (HHT1) en 1994 et l’activin receptor-like kinase 1 (ALK1) découvert en 1996 sur le locus du chromosome 12 (HHT2), celui-ci ayant muté dans plusieurs familles. D’autres gènes sont impliqués dans la maladie de Rendu-Osler, comme SMAD4 (similaire mère contre décapentaplégie), associé à la polypose juvénile (3 % des cas), BMP9 (Bone morphogenetic protein 9) avec un phénotype HHT-like, HTT3, sur le locus du chromosome 5 (un gène inconnu), et HTT4, situé sur le chromosome 7 (un gène inconnu). La plupart des familles présentent une mutation unique. Par ailleurs, il existe 464 mutations imputées à l’endogline, 369 mutations à l’ALK-1 et 27 variantes liées au gène SMAD4 dans la banque de mutations. Dans notre laboratoire, nous avons identifié près de 200 mutations.

8. Quel est l’intérêt de l’analyse génétique des différentes formes d’hémorragie héréditaire avec télangiectasies ?

Qu’elle est l’approche de l’analyse génétique dans les différentes formes variantes de HHT ?

L’analyse des mutations est nécessaire pour déterminer le type d’HHT. Une consultation avec un patient ne peut révéler s’il a une mutation HHT1 ou HHT2, les deux principaux gènes impliqués dans la maladie, parce que les symptômes sont à peu près les mêmes et sont tous deux liés à une altération de l’angiogenèse. 67 % des mutations sont pathogéniques, 12 % sont bénignes et 21 % sont incertaines ou non classifiées. Tous les types de mutations se retrouvent dans presque tous les exons d’endogline et d’ACVRL1 (Activin A Receptor Type II-Like 1). La localisation et le site de la mutation n’affectent pas la sévérité de la maladie, étant une perte de substances (fonctions) et la protéine mutée n’étant généralement pas redistribuée. Cependant, le type de gène agit sur la maladie. La mutation HHT1 est associée à une fréquence plus élevée de malformations pulmonaires et cérébrales, tandis que HHT2 est davantage associée à des malformations hépatiques ou des complications gastro-intestinales. Pour ce qui est des mutations HHT1 et HHT2, 30 % d’entre elles sont liées à des délétions ou perte de matériel génétique sur un chromosome, des délétions larges pour HHT1 et 19 % pour HHT2. Concernant l’insertion, les taux sont de 13 % pour HHT1 et 8 % pour HHT2. Pour chaque famille, il faut faire une identification complète des mutations, le mécanisme de base conduisant à la maladie étant l’haplo-insuffisance ou perte d’un allèle fonctionnel dans le cas de l’endogline, responsable de la manifestation de HHT1.

9. Comment a eu lieu la découverte de l’endogline et quelles sont les caractéristiques de cette hormone glycoprotéique ?

C’est en travaillant sur la leucémie infantile en 1985, à l’hôpital Sick Kids où nous fabriquions des anticorps monoclonaux. En cherchant à obtenir des biomarqueurs de cellules leucémiques nous avons découvert une panoplie d’anticorps contre l’intégrine α4β1, des anti-HLA 15-2, l’anti-CD44 et l’anti-CD8, le marqueur des cellules leucémiques, mais aussi une seule nouvelle protéine. Nous avons donc étudié cette entité protéique qui se trouvait dans les cellules leucémiques utilisées mais elle n’était ni sur les lymphocytes T ni sur les lymphocytes B. C’est en étudiant des coupes de tissus histologiques réalisées par des pathologistes que j’ai décidé, en 1984, d’approfondir mes recherches autour de cette nouvelle protéine qu’était l’endogline. C’est ainsi que notre équipe a démontré que cette glycoprotéine membranaire homodimérique (l’endogline ou CD 105) était exprimée sur tous les vaisseaux sanguins et les cellules endothéliales pour les anticorps monoclonaux. L’endogline constitue donc un marqueur des cellules endothéliales mais aussi des cellules souches mésenchymateuses et des monocytes activés, toute l’information nécessaire sur l’identification des cellules membranaires. L’endogline a été purifiée à partir du placenta humain et des clones ont été fabriqués en 1990, puis à partir de modèle de souris en 1994. L’endogline était une protéine nouvelle qui nous semblait susceptible de se lier aux intégrines, c’est une glycoprotéine homodimérique de 180 kD (kilodalton) transmissible. L’homologie de séquence avec le bétaglycan a été clonée en 1992 et a amené à l’identification de l’endogline comme corécepteur du TGFβ ( transforming growth factor), en particulier du TGFβ1 et TGFβ3 mais pas du TGFβ2. L’endogline seule ne peut se lier au TGFβ, cette liaison se réalisant au niveau des récepteurs 2. Dans la plupart des cellules, les récepteurs du TGFβ sont les sérines/thréonines kinases, un complexe de récepteurs 2 avec une autre sérine/kinase. Dans les cellules endothéliales, en plus de l’ALK5, il y a aussi l’ALK1. L’endogline est non seulement impliquée dans la survenue de l’HHT1 mais également dans celle de l’hypertension artérielle pulmonaire familiale, le gène BMP du développement chez les vertébrés étant le récepteur de TGFβ1 et régularisant la pression artérielle. En outre, le deuxième gène associé à l’hypertension pulmonaire est l’ALK1. L’excès d’endogline dans la circulation sanguine sert de biomarqueur pour la pré-éclampsie, cette découverte ayant été réalisée en 2006 à Boston. Seulement les gynécologues ne sont pas encore d’accord pour introduire ce test dans le diagnostic. Avec ce biomarqueur, il est possible de prédire 6 semaines, voire 8 semaines, à l’avance, chez les femmes enceintes, le problème de pré-éclampsie, ce qui permettrait de déterminer les patientes à suivre de près. Par ailleurs, l’endogline, cette protéine membranaire des cellules endothéliales, pour le rappel, est souvent retrouvée dans plusieurs tumeurs et est à mettre en corrélation avec un mauvais pronostic. Et plus l’endogline est présente dans la circulation sanguine, plus la tumeur est maligne. L’endogline peut se lier directement au BMP9 et, l’ALK1 (récepteur significatif du TGFβ) étant le récepteur de BMP9, la survenue de l’HHT est une réponse au BMP9, ce qui peut mener à des anomalies vasculaires graves. Nous avons également découvert que l’endogline peut se lier au TGFβ et que nous devons considérer l’existence de sentiers de signalisation de TGFβ devant aussi être impliqués dans la maladie de Rendu-Osler.

10. Quelles recommandations faites-vous aux praticiens pour la prise en charge de la maladie de Rendu-Osler ?

La prise en charge se fait selon la symptomatologie et l’évolution de l’HHT. On procède généralement par gestion des télangiectasies, par la prise en charge des différentes malformations artério-vasculaires existantes et ce, à travers des techniques diverses comme la cautérisation des saignements, l’apport de médicaments à base de fer dans le cas d’une anémie ferriprive, l’injection de facteurs sanguins recombinant dans le cas d’une hémorragie cérébrale, l’antibiothérapie en prévention lors de maux inflammatoires et l’on réalise des occlusions en utilisant des coils dans le cas de malformations artério-veineuses, cette technique étant utilisée pour des diamètres de vaisseaux atteignant 3 mm.

11. Quels facteurs sont responsables d’une malformation artério-veineuse ?

La malformation artério-véneuse est due à trois éléments principaux : premièrement, la perte des fonctions des cellules endothéliales, deuxièmement, la perte des protéines des cellules locales (dont la densité à la surface des vaisseaux est critique) et, en troisième lieu, la stimulation de l’angiogenèse, due à une blessure, une plaie, une plasticité cérébrale, un traumatisme, etc., contribuant à la génération de ces malformations vasculaires.

12. La survenue de l’HHT est-elle l’expression d’une famille polymorphe ou celle d’une famille isomorphe de protéines ?

Il existe une seule protéine. Un article scientifique sur la structure de l’endogline a d’ailleurs été soumis et n’a pas encore été publié, cela fait 30 ans qu’une étude sur cette structure est attendue et elle réserve bien des surprises. Il s’agit de la structure liée au BMP9. Par ailleurs, il y a un autre article sur la supposée forme soluble, la forme succulente libérée par chélation et associée au récepteur TGFβ. Les formes « short-integrated », sont une variante dont le taux peut avoisiner les 5 % et sont exprimées dans toutes les cellules, donc à 5 % de l’endogline totale, c’est donc une protéine polymorphe.

13. Concernant les gènes inconnus HHT3 et HHT4, dont les séquences ne sont pas méconnues puisque le génome humain a été séquencé, leur implication dans cette maladie est-elle aussi inconnue ou existe-il un autre processus ?

Pour ces mutations, il y a très peu de familles et les scientifiques n’ont pas poursuivi les études les concernant. Peut-être continuent-ils à sélectionner des cas et amasser des données. Peut-être aussi subsiste-il une dizaine de gènes à impliquer et que peu de personnes travaillent dans le domaine. Si de grandes équipes avaient été formées, les travaux auraient peut-être pu être finalisés sur les gènes impliqués. En Angleterre, un séquençage de 100 milles personnes, parmi lesquelles des jeunes atteints de cette maladie rare, ont été réalisés et une application pour la maladie de Rendu-Osler a été conçue. Les données scientifiques sur ces patients seront connues d’ici deux à trois ans.

14. Etant un biomarqueur de la pré-éclampsie, à quel taux celle-ci constitue-t-elle un indicateur de prédiction de la pré-éclampsie ?

La pré-éclampsie est un syndrome caractérisé par de l’hypertension et de la protéinurie, compliquant près de 5 % des grossesses et représentant une cause importante de morbidité et de mortalité maternelles et périnatales. De nombreuses études scientifiques sur des centaines de femmes enceintes ont été faites à partir du deuxième trimestre de la grossesse et permettent des mesures systématiques des taux normaux et de ceux de la pathogénie. Pour exemple, une personne normale a 1 nanogramme d’endogline par millilitre de sang. Le taux d’endogline soluble commence à s’élever à 5 ng/ml, puis augmente à 100 ng/ml, puis à 200 ng/ml ou encore à 300 ng/ml.

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