Dr Philippe Sansonetti

Médecin, chercheur en microbiologie, professeur au Collège de France et directeur de l’unité de l’Inserm 1202, « Colonisation et invasion microbienne des muqueuses » et « Pathogénie microbienne moléculaire », à l’Institut Pasteur de Paris, Philippe Sansonetti a donné une conférence sur « Le microbiote intestinal : après la ‘métagénomique’, l’’expériençomique’ » à l’Institut Pasteur de Tunis et ce, le mardi 9 février 2016. Le Pr. Philippe Sansonetti est un médecin distingué par le prix Jacques Monod pour l’excellence de ses recherches en biologie moléculaire, par le prix Robert Koch et est officier de la légion d’honneur et titulaire du  grand prix de l’Inserm 2012. Il est membre de plusieurs sociétés savantes comme l’Organisation européenne de biologie européenne, de l’Académie française des sciences, de la « National Academy of Sciences » des Etats Unis et de la « Royal Society » du Royaume-Uni. Il a développé, sur la base de la compréhension de la physiopathologie de la shigellose et de la mise en évidence des mécanismes de protection des tissus muqueux contre la maladie, le premier candidat vaccin vivant de virulence atténuée contre cette maladie. La shigellose entraine, chaque année, le décès d’environ 500.000 jeunes enfants dans le monde et la mise au point d’un vaccin, dont les essais cliniques sont en cours, est considérée comme une priorité par l’OMS. Les études chez des volontaires ont montré que le vaccin présentait un effet prophylaxique.

Hela Kochbati

Le microbiote intestinal humain renferme 1013 à 1014 bactéries et constitue un réservoir bactérien principal. Il comporte le microbiote résident, dit « commensal », qui assure de nombreuses fonctions bénéfiques à son hôte par la mise en place d’une réplique immunitaire, les bactéries transitoires n’envahissant pas durablement le système digestif du fait de l’effet barrière exercé par les bactéries essentiellement anaérobies. Par ailleurs, le microbiote intestinal est aussi un réservoir majeur de bactéries résistantes aux antibiotiques, qui peut être enrichi par des bactéries multi-résistantes comme les entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargi ou de carbapénémases. Durant ces dernières années, le microbiote n’a cessé de prendre de l’intérêt en médecine et le Pr Philippe Sansonetti a assimilé le microbiote à un « super-organe », avec une activité métabolique équivalente à celle du foie et à un complexe symbiotique issu d’une longue coévolution, cohérent, stable, capable de résilience, entre notre corps et une flore contenant 10 fois plus de cellules. Chaque année décèle son lot de révélations sur la coévolution du microbiome et de notre organisme. Au cours de cette conférence, le Pr. Philippe Sansonetti a relevé que les analyses métagénomiques récentes ont révélé la richesse et la diversité extraordinaire des gènes procaryotes constituant le microbiome humain, soit 300 fois le nombre de gènes humains. Ce « second génome » correspond au montage stable et résilient de centaines d’espèces microbiennes qui contribuent collectivement à la fonction symbiotique de ce microbiote intestinal dans des domaines aussi différents que la nutrition, l’immunité, la maturation du système nerveux, la régénération tissulaire. On évalue que chaque individu renferme, dans son appareil digestif, un millier d’espèces bactériennes différentes. L’analyse taxonomique relève des composantes de bactéries récurrentes et retrouvées chez tout le monde comme les phyla bactériens des firmicutes, des bacteroidetes, des protéobactéries et des actinobactéries. Le phylum des firmicutes, des bactéries à gram positif, comprend le groupe d’Eurobacterium, de Clostridium, de Ruminococcus et de Flavefaciens. Le groupe des bacteroidetes renferme les bactéroïdes, les Prevotellae et les Porphyromonas. Les actinobactéries sont à gram positif et constituent un regroupement de bactéries sous forme d’« arbre » utilisant ses cystes afin de résister à un milieu nutritif défavorable (par exemple, présence de myxomycètes dans le milieu environnant). Nous disposons tous de 50 % de microbes homologues ou relativement similaires dans notre microbiome intestinal, le reste étant dépendant de plusieurs fonctions d’adaptation à l’environnement et à la pathogénicité. Au-delà des approches descriptives (recherche de gène), analytiques (influence des paramètres biologiques) et corrélatives pour un système de perception élaboré du monde bactérien (état pathogène, restriction dans la diversité bactérienne, dysbiose intestinale, biomarqueurs), l’heure est venue de développer davantage la phase expérimentale, c’est-à-dire de mettre en exergue une microbiologie cellulaire analytique de la symbiose hommes-microbes et des pathologies infectieuses. Charles Nicolles a révélé, dans son œuvre, Le destin des maladies infectieuses (1933), que « la maladie infectieuse est un phénomène comme les autres, comportant les caractéristiques d’une vie cherchant à se perpétuer, qui évolue et tend à l’équilibre. Il ne sera pas changé en apparence, pas du tout au point de vue global, dans les maladies infectieuses quelles que soient les circonstances à venir et les efforts des hommes. Nous devons faire confiance à ceux qui nous suivront. Pacifiques et meilleurs, ils sauront de mieux en mieux se défendre, protéger leurs pareils et les animaux utiles à leur vie contre la tourbe dantesque, mais inintelligente, indisciplinée des maladies infectieuses ». Le microbiote intestinal semble avoir un rôle multiple : effet de barrière contre la colonisation par les agents pathogènes, effet de maturation sur le système immunitaire muqueux et systémique, mais aussi sur la muqueuse intestinale elle-même et ses vaisseaux, apport métabolique et nutritionnel majeur par la mise à disposition d’une capacité inexistante chez les mammifères d’hydrolyse des sucres végétaux complexes, de production de nutriments comme les vitamines. Ce qui représente, en tout, l’équivalent de l’activité métabolique du foie. « Mais du monde microbien, a indiqué le Pr. Sansonetti, nous ne pouvons pas nous contenter d’une approche coopératrice gentille et naturelle. Certes, on vit très bien avec les microorganismes du microbiome mais ces microbes sont immensément diversifiés et capables de certaines évolutions rapides et même d’une pathogénie. Il existe, cependant, un système de tolérance et une adaptation, les microbes s’adaptant à toutes les contraintes que nous cherchons à leur imposer, et une démarcation dans la réponse immunitaire face aux agents pathogènes. Du coup, si nous n’avançons pas, le recul sera fatal ». Le microbiote intestinal est individuel, tout comme le patrimoine génétique, c’est un paradigme du microbiote expérimental. James Kinross, un chercheur anglais spécialiste du microbiote, a indiqué qu’une « personnalité est une chose vraiment compliquée. Ce qui nous fait être nous-mêmes n’est pas simplement déterminé par des bactéries mais elles peuvent jouer un rôle dans le développement de nos personnalités ».

1. Quelle est l’interface microbiote intestinal et système nerveux ?

C’est un domaine en pleine expansion. Nous avons un projet intitulé « Microbiote brain initiative » et qui traite de la thématique « Microbiote et neurosciences » à l’Institut Pasteur. Ce projet réunit des spécialistes dans les domaines des neurosciences, de la microbiologie et de l’immunologie pour étudier l’influence du microbiote sur le système nerveux et ce, afin d’aboutir, à moyen-terme, à une meilleure connaissance en sciences du cerveau, mais également à une application de ces résultats au profit du bien-être du patient, et vise à discerner les thèmes sur le lien et les mécanismes entre le microbiote intestinal et les maladies psychiatriques et le passage des microbiotes dans la barrière hémato-méningée. En fait, dans le cas d’un déficit immunitaire, le stress oxydatif augmente. En l’absence de microbiote, les souris développent un comportement anormal, elles apparaissent désinhibées et manifestent des capacités d’apprentissage limitées. Mais il suffit de leur transmettre une flore intestinale pour qu’elles retrouvent un comportement normal. Dans le cas de l’homme, l’hyperperméabilité intestinale induite par des toxines digestives va progressivement s’étendre à l’ensemble des muqueuses et des barrières d’organes, dont la barrière hémato-méningée du système nerveux. Les bactéries coliques productrices de méthane consomment du tryptophane pour leur multiplication. Le tryptophane est l’acide aminé précurseur indispensable à la synthèse de la sérotonine, médiateur de l’adaptation et de la bonne humeur. Une flore intestinale déséquilibrée finira par générer des troubles de la santé mentale, comme un effet dépressif. Il n’est donc pas impossible que l’on sache un jour prédire certains des troubles psychiques susceptibles d’affecter un enfant en analysant son méconium, voire que l’on parvienne à influencer sa santé en changeant et modifiant sa flore intestinale.

2. Quel est l’usage de la diversité allélique en médecine, compte tenu de l’aspect médicolégal ?

Plusieurs études ont été réalisées depuis des années en médecine médico-légale, il n’y a pas de souci sur ce point. Cependant, des situations laissent à y réfléchir sur le long terme. Des travaux ont été réalisés sur des eucaryotes et en se détournant de l’archéo-microbiologie. Il faut savoir comment conduire la déontologie du volet médicolégal à partir du microbiote. Par ailleurs, il existe de nombreuses applications non nécessairement médicolégales mais encore en cours d’étude. On peut considérer la partie du microbiote, constante, et la partie des microorganismes variables, c’est une polémique dans la vision scientifique qui intéresse l’interface hommes-microbes. Il faut garder l’esprit critique sur cette notion.

3. Le microbiote intestinal est susceptible, de deux façons, de porter une pathogénicité, par expansion d’espèces pro-inflammatoires ou par diminution de bactéries protectrices anti-inflammatoires. Quelle relation y a-t-il entre les mutations du microbiote et la maladie de Crohn ?

En fait, la dysbiose est relativement constante dans la maladie de Crohn, notemment par une réaction variable des microbes du microbiote de l’intestin. C’est pourquoi il est important de penser à de nouvelles approches thérapeutiques et des biomarqueurs pour pouvoir faire le choix ou la bonne association de traitement pour chaque malade. Les nouvelles connaissances des mécanismes de perturbation de la symbiose et de la coévolution et de leurs interactions avec les traitements doivent être prises en considération dans la maladie de Crohn. D’ailleurs, dans ce contexte, Mathias Chamaillard et son équipe de l’Inserm, ont mis en exergue le rôle entre le rythme circadien et la régulation du microbiote (coévolution/sommeil). La maladie de Crohn reflète l’implication d’anomalies génétiques responsables d’une défense immunitaire inadaptée à l’encontre des bactéries habituelles de la flore intestinale. Cette faiblesse du système immunitaire engendre la prolifération de certains germes intestinaux ainsi que le développement progressif de lésions inflammatoires vers des lésions cancéreuses. L’étude de Mathias Chamaillard a démontré le rôle central d’un déséquilibre de la flore intestinale dans le développement de la maladie de Crohn. Ils ont, pour cela, transplanté la flore intestinale provenant d’un modèle de souris prédisposé à la pathologie, présentant une mutation sur le gène NOD 2, chez des rongeurs sains. Ils ont constaté une inflammation de l’intestin chez ces derniers et une prolifération cellulaire accrue, pouvant aboutir à la formation de tumeurs. A l’inverse, l’implantation de la flore intestinale de souris normales chez des souris prédisposées a permis de réduire leur risque de développer la maladie. Les scientifiques visent maintenant à identifier quelles molécules bactériennes sont mises en jeu et quelles nouvelles souches probiotiques anti-inflammatoires seraient capables de restaurer l’équilibre de la flore intestinale chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Les premiers essais cliniques utilisant ces résultats seront lancés au cours de cette année. La maladie de Crohn double le risque d’une atteinte par un cancer colo-rectal.

Commentaires

commentaires